Immunoterapia

Collaborazione Medico – Paziente

ANDREA NECCHI SPIEGA AL PAZIENTE

LE NUOVE POSSIBILITÀ TERAPEUTICHE

NELLA LOTTA CONTRO IL TUMORE DELLA VESCICA

(A cura di E. Fiorini – Presidente Associazione PaLiNUro)

Nel mese di Febbraio del 2017 le più importanti Associazioni di medico, urologi ed oncologi, al fianco di FAVO e dell’Associazione PaLiNUro hanno presentato in Senato un documento d’interesse condiviso, “Il Libro bianco del Tumore della Vescica”.  Un passo significativo di quell’importante riferimento riportava i seguenti contenuti:

“Il trattamento dei carcinomi della vescica in fase avanzata vive oggi una fase di autentica rivoluzione, con risultati promettenti riportati da numerosi studi con l’utilizzo degli inibitori del checkpoint immunitario. Molti farmaci appartenenti a questa categoria, sono oggi approvati dalla FDA, l’agenzia americana per gli alimenti e i medicinali, per il trattamento dei pazienti con carcinoma uroteliale che hanno visto  il fallimento di un precedente trattamento chemioterapico a base di cisplatino.

È stato inoltre dimostrato che l’anticorpo anti-PD1, favorisce un incremento significativo della sopravvivenza rispetto alla chemioterapia. Questo risultato è il primo riportato dopo decenni di immobilità e con livello 1 di evidenza”.

A conclusione di quel paragrafo veniva espressa una forte raccomandazione del consesso delle Associazioni: “  In base a questi risultati è evidente la necessità che sia a livello europeo sia a livello italiano vengano fatti rapidi passi verso la possibilità di garantire l’accesso dei malati a queste nuove promettenti terapie, anche al di fuori degli studi clinici”.

A pochi mesi di distanza da quella presentazione di cui erano parte attiva il dott. Andrea Necchi e il sottoscritto, in rappresentanza degli italiani affetti da tumore della vescica, a tutte gli stadi della patologia,

sento la necessita di fare il punto su quanto si è evoluto da allora, in così poco tempo, proprio con il dott. Necchi. Si, “fare il punto” perché, a livello di “persone comuni”, abbiamo la forte sensazione che ci sia una sorta di esplosione per quanto riguarda le “nuove possibilità terapeutiche” per combattere il cancro della vescica.

Andrea Necchi è un oncologo di 38 anni. Un ex giovane promessa… mantenuta. Oggi infatti è considerato un chiaro punto di riferimento per la comunità medico scientifica e di conseguenza per i diretti interessati: pazienti!

Incontriamo il dott. Necchi nel suo ufficio, presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. Quando entro lo vedo sommerso dalle sue carte e concentrato sul PC. Vede il mio viso affacciarsi alla porta e sembra quasi disturbato da questa inattesa invasione, ma poi si ricorda che avevo fissato un appuntamento e un chiaro sorriso si disegna sul suo viso. Con lui bisogna andare al sodo…il tempo è denaro!...

“Dottor Necchi, cosa è successo da Febbraio ad oggi?...intendo dire, come stanno evolvendo i protocolli sperimentali di questi nuovi farmaci?...”.

Necchi: negli ultimi 6 mesi ben 5 farmaci immunoterapici sono stati approvati dalla FDA americana per pazienti già trattati con chemioterapia: pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab, avelumab, durvalumab. Inoltre, due di questi (atezolizumab e pembrolizumab) sono anche stati approvati per pazienti non pre-trattati con chemioterapia, ma che sono considerati ineleggibili a chemioterapie a base di cisplatino.

In particolare, in Europa finalmente l’EMA (l’ente regolatorio dei farmaci) ha approvato alcuni di questi farmaci, per pazienti non trattati con chemioterapia (atezolizumab e pembrolizumab) e per pazienti pre-trattati (pembrolizumab, atezolizumab, niviolumab). Collateralmente, nell’ambito della ricerca clinica, numerosi studi che combinano diversi immunoterapici, o immunoterapici ed altri farmaci di natura diversa, sono oggi disponibili in Europa.

“Nel Libro Bianco del Carcinoma della Vescica venivano candidati al trattamento Immunoterapico solo i carcinomi della vescica in fase avanzata,  in pazienti con carcinoma uroteliale dove il precedente trattamento chemioterapico a base di cisplatino ha fallito. A quanto ci risulta avete attualmente esteso le sperimentazioni anche al Tumore Superficiale e a quello infiltrante. In Italia, voi ricercatori state lavorando su più di dieci farmaci divisi sui tre diversi gradi della malattia. È vero?...Quali sono gli orientamenti?...E quali saranno i tempi di risposta?...”.

Necchi: Nonostante non vi siano farmaci immunoterapici approvati per gli stadi precoci (non metastatici) di malattia, vi sono oggi in Europa, ed in Italia, alcune possibilità di inclusione di pazienti in studi con immunoterapia che riguardano i casi che hanno malattia superficiale e falliscono il trattamento con BCG, oppure casi che hanno una malattia muscolo-infiltrante, prima o dopo la cistectomia.

“Per ogni grado della malattia quali sono le vostre attese, in termini di risposta di questi nuovi farmaci: guarigione, allungamento della vita, stabilizzazione?…”.

Necchi: per gli stadi precoci (malattia non muscolo-infiltrante e muscolo-infiltrante) e per alcuni  casi selezionati di malattia avanzata l’obiettivo resta quello di incrementare le possibilità di sopravvivenza. Per gli stadi più avanzati l’obiettivo è prolungare, a volte in modo significativo, la sopravvivenza preservando una buona qualità della vita.

“Ho spesso sentito che l’Immunoterapia viene somministrata anche in abbinamento con la chemioterapia. È vero?...Perché?....La Chemioterapia avrà un futuro o è destinata a sparire a favore dei farmaci di nuova generazione?...”.

Necchi: la chemioterapia, in particolare la chemioterapia a base di cisplatino, ha ancora un ruolo importante nel trattamento dei carcinomi uroteliali. Ad oggi non vi sono alternative disponibili, al di fuori degli studi clinici, con immunoterapia o nuovi farmaci, per pazienti eleggibili al cisplatino. Allo stesso tempo, molti studi sono oggi in fase di arruolamento, anche in Italia, che combinano l’immunoterapia alla chemioterapia, al fine di ottenere un prolungamento significativo delle risposte e della sopravvivenza, almeno in un sottogruppo di pazienti.

“ Come Associazione che si occupa di pazienti  interessati alle neoplasie  uroteliali ricevo sempre più frequentemente telefonate ed e-mail da persone che desidererebbero accedere ai protocolli sperimentali. Devo dire che purtroppo, per un paziente,  non è facile muoversi nel mondo degli ospedali. La domanda è: A chi è più opportuno rivolgersi per avere un indirizzo, un orientamento, un aiuto in questo senso?...Tra l’altro, come abbiamo detto in precedenza,  siamo ancora a livello di protocollo sperimentale. Tuttavia sappiamo che in Italia diversi ospedali stanno praticando la terapia ad  ”uso compassionevole*”; come si possono raggiungere questi ospedali?...”.

Necchi: Il riferimento per i pazienti dev’essere sempre il proprio oncologo. La rete informativa sugli studi clinici esistenti in Italia in questa patologia è molto migliorata negli ultimi mesi, ed un numero sempre maggiore di studi è oggi disponibile in modo uniforme da Nord a Sud.

*Termine che si riferisce ad un farmaco in fase di sperimentazione non ancora approvato dalle autorità sanitarie, quando viene impiegato al di fuori degli studi clinici per pazienti che, si ritiene, potrebbero trarne beneficio, ma che non hanno i requisiti necessari per accedere ad uno studio sperimentale.

“Dottor Necchi, se ho ben capito, l’anticorpo anti-PD1 è alla base degli attuali farmaci  immunoterapici (vedi riquadro). In questo momento sappiamo però che ci sono un sacco di altre cose che “bollono in pentola”. Cosa mi dice degli inibitori FGFR3?...e dei trattamenti a “molecola mirata”?...Sono tutte cose di cui mi parlano sempre più spesso i nostri amici pazienti e di cui ci piacerebbe sapere qualcosa di più!”

Necchi: esistono naturalmente molte altre molecole che sono oggi il bersaglio di studi clinici. Per questi trattamenti abbiamo però ad oggi solo i risultati preliminari disponibili, ed è pertanto opportuno rimanere prudenti. E’ probabile tuttavia che nei prossimi mesi nuovi farmaci diversi dall’immunoterapia, ed in particolare gli inibitori di FGFR, saranno disponibili come nuove opzioni terapeutiche, in pazienti molecolarmente selezionati. Da qui si comprende l’importanza dello studio molecolare del tumore del singolo malato. E’ da questo tipo di valutazione che possono derivare importanti informazioni per oncologi e pazienti, e l’opportunità per il paziente di essere incluso in studi clinici dev’essere sempre la prima cosa da considerare, in ogni stadio di malattia.

Ora ne siamo sicuri, il futuro per una persona sofferente di tumore alla vescica è sempre più ricco di prospettive positive. Nuove armi sono in fase di messa a punto ed altre sono in fase di progettazione.+

Il ruolo dell’oncologo sarà sempre più cruciale nella lotta contro il tumore della vescica. Tra qualche anno i farmaci non mancheranno. L’abilità e la competenza del medico saranno però sempre determinante per definire la cura più appropriata. Non ci sarà più solo la chemioterapia ma l’oncologo dovrà avere l’abilità di cucire ogni cura a permetta misura di ogni singolo paziente e contro ogni diversa forma della malattia.

In questo senso Andrea Necchi è pronto fino da ora a candidarsi come un’eccellenza.

Edoardo Fiorini

COME FUNZIONA L’IMMUNOTERAPIA

Normalmente le cellule mutate che possono dare origine a un tumore vengono attaccate dai linfociti T, natural killer del sistema immunitario, che le riconoscono come estranee all'organismo. Tuttavia, le cellule tumorali possono sfuggire a questo destino a causa della produzione di una particolare proteina che va a collocarsi sulla loro superficie ,  la proteina PD-L1. Questa proteina è in grado di legarsi a un recettore dei linfociti T, natural killer,  chiamato PD-1. Un legame del genere impedisce sia l'attivazione dei linfociti e quindi  la distruzione della cellula cancerosa, la sua proliferazione e, altresì la moltiplicazione delle cellule immunitarie rivolte alla ricerca e alla distruzione di quello specifico tipo di cellule tumorale.

I farmaci anti PD-1 agiscono bloccando l’interazione tra PD-1, molecola co-inibitoria espressa sulla superficie dei linfociti T attivati, e molecole come PDL-1 e PDL-2, espresse sulla cellula tumorale. Il blocco di tale interazione porta all’attivazione dei linfociti T contro il tumore, attivazione che avviene a livello del tumore portando così ad una potenziale riduzione degli effetti collaterali.

 

 

CURE SPERIMENTALI CONTRO IL CARCINOMA ALLA VESCICA:

L’IMMUNOTERAPIA.

ALL’ISTITUTO NAZIONALE DEI TUMORI DI MILANO

Che cosa sono le terapie immuno-oncologiche?

Le terapie immuno-oncologiche fanno parte della famiglia delle immunoterapie antitumorali. Sono farmaci particolari che agiscono sul sistema immunitario dell’organismo per stimolarlo ad attaccare le cellule tumorali. Il sistema immunitario è il sistema di difesa naturale del nostro organismo, che lo protegge[L1]  da infezioni e malattie. Quando un organismo estraneo, ad esempio un batterio, entra nel nostro corpo, il sistema immunitario lo riconosce e lo attacca, impedendogli di causare un danno. Questo processo prende il nome di risposta immunitaria. Le cellule tumorali sono molto diverse dalle cellule normali dell’organismo perché hanno un codice genetico (DNA) danneggiato, e per questo motivo si riproducono in modo incontrollato. Il sistema immunitario è di solito abbastanza forte da attaccarle quando è in grado di riconoscerle. Tuttavia, le cellule tumorali spesso riescono a mascherarsi, assumendo l’aspetto di cellule normali, e ingannano in questo modo il sistema immunitario che non le riconosce come pericolose. Inoltre, come i virus, le cellule tumorali possono mutare, ossia cambiare, nel tempo, e quindi sfuggire alla risposta immunitaria. Le terapie immuno-oncologiche attivano il sistema immunitario, mettendolo nella condizione di riconoscere e attaccare le cellule tumorali, come anche di tenerne sotto controllo la crescita talvolta per molti anni dopo la sospensione della terapia. 

Per farlo utilizzano diverse strategie:
  • stimolano il sistema immunitario a liberarsi delle cellule tumorali,
  • inibiscono la capacità delle cellule tumorali di sfuggire al controllo del sistemaimmunitario rimuovendo dei freni che esse usano per rallentare l’azione delle cellule del sistema immunitario. 

 Quando saranno disponibili le terapie immuno-oncologiche per altri tipi di tumori?

A livello europeo, molte terapie immuno-oncologiche stanno per ottenere l’approvazione per l’uso per il trattamento di diversi tipi di tumori (tra gli altri, tumore del rene e della vescica, come anche il linfoma di Hodgkin). Affinché un farmaco ottenga l’autorizzazione all’immissione in commercio e quindi all’uso sui pazienti, è necessario completare gli studi clinici, ossia le ricerche che dimostrino che è efficace, e magari anche più efficace rispetto alla terapia già in uso, per il trattamento di una specifica malattia e sicuro per il paziente che ne è affetto. Agli studi clinici i pazienti partecipano volontariamente. Di solito occorrono parecchi anni prima che un farmaco scoperto in laboratorio diventi disponibile su larga scala per i pazienti. Pertanto, se si viene a sapere che una particolare terapia immuno- oncologica potrebbe essere indicata per il tipo di tumore da cui si è affetti, ma non è ancora disponibile in Italia, potrebbe essere possibile avere accesso a questa terapia nell’ambito di uno studio clinico. I soggetti che partecipano a uno studio clinico hanno l’opportunità di provare il nuovo farmaco sperimentale che non è stato ancora approvato per l’uso sui pazienti e di contribuire al progresso della scienza migliorando le possibilità di trattamento per altri pazienti in futuro. Va comunque tenuto presente che non vi è certezza che il nuovo farmaco oggetto di studio sia sicuro, efficace o più efficace rispetto ai trattamenti disponibili, essendo proprio questo ciò che gli studi clinici cercano di scoprire.

 

 Ecco un’opportunità per partecipare ad uno Studio Clinico sull’immunoterapia nel trattamento del Tumore Superficiale alla Vescica!

 

Studio clinico di fase II per studiare l’efficacia e la sicurezza di Pembrolizumab (MK-3475) in soggetti con tumore non muscolo invasivo della vescica (NMIBC) ad alto rischio non responsivi alla terapia del bacillo di Calmette-Guerin (BCG) 

 Si tratta di una sperimentazione:

  • multicentrica( = è uno studio clinico condotto secondo un unico protocollo svolto parallelamente in differenti sedi, da più di un ricercatore);
  • a braccio singolo ( = che prevede solo un’opzione terapeutica, cioè tutti i pazienti ricevono lo stesso trattamento);
  • in aperto ( = medici e pazienti sanno che farmaco sta assumendo il paziente, non si usa placebo);
  • con Pembrolizumab - MK-3475 ( = anticorpo umanizzato anti PD-1)*
  • in soggetti con tumore non muscolo invasivo della vescica (non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC) ad alto rischio non responsivi alla terapia del bacillo di Calmette-Guerin (BCG), che siano ritenuti non eleggibili all’intervento di cistectomia radicale o che abbiano scelto di non sottoporsi alla procedura, da condursi in conformità alle norme di Buona pratica clinica ( = Labuona pratica clinica(in inglese: Good Clinical Practice o GCP), è uno standard internazionale di etica e di qualità necessari alla progettazione, alla conduzione, alla registrazione ed alle modalità di relazione degli studi clinici che interessano soggetti umani).

 

Chi è candidabile a questo protocollo:

  • Pazienti che non possono o non vogliono sottoporsi a trattamento chirurgico radicale con cistectomia radicale.
  • Pazienti con neoplasia uroteliale non muscolo invasiva della vescica ad alto rischio viene definito secondo l’ International Bladder Cancer Group (IBCG) [Gruppo internazionale per lo studio del tumore della vescica] come presenza di una qualsiasi delle tre caratteristiche: alto grado, T1 e/o CIS (Carcinoma in Situ).
  • Pazienti che hanno ricevuto un trattamento adeguato con BCG ma hanno una malattia non responsiva alla terapia con BCG. Per terapia con BCG adeguata si intende:
    •  un minimo di 5 instillazioni di induzione, seguite da almeno 2 instillazioni di BCG di mantenimento
    • Anche i soggetti intolleranti a BCG possono essere inclusi nella sperimentazione solo se soddisfano i criteri di adeguatezza della terapia con BCG.

 

*Pembrolizumab (MK3475) è un anticorpo, costituito da parti murine (cellule di topo) e parti umane, in via di sviluppo per il trattamento di diversi tumori nell’uomo. Pembrolizumab è un anticorpo altamente selettivo disegnato per legarsi alla proteina bersaglio chiamata PD-1, presente sulla superficie di alcuni globuli bianchi, e pertanto interferisce con la risposta immunitaria dell’uomo verso il tumore. Quando Pembrolizumab si lega alla sua proteina bersaglio, i globuli bianchi possono iniziare ad attaccare il tumore.

 

Centri attivi per l’arruolamento: Fondazione IRCCS Istituto Tumori– Via Venezian 1 Milano. Principal Investigator: Dr. Andrea Necchi. Per appuntamento chiamare 02/23901

 

Scarica il PDF: Le Terapie Immuno-Oncologiche

 

 


 

 

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