Buon pomeriggio, Prof. Roupret, grazie ancora per aver accettato il nostro invito. E grazie a Patrick e Angela che hanno avuto questa meravigliosa idea.
Sono lieto e onorato di accogliervi a nome dell'Associazione PaLiNUro e della nostra comunità. All'interno dell'Associazione mi occupo in particolare di tumore superficiale della vescica. Quindi conosco come paziente questa patologia. I nostri pazienti e io siamo quindi direttamente a conoscenza delle analisi, delle terapie e degli interventi chirurgici relativi.
Ma le domande che sorgono, che spesso mi pongo anch'io, a volte sono senza una risposta adeguata. Ho cercato di riassumerle in cinque domande più ampie.
Con il Suo permesso comincio con la prima domanda:
Molti pazienti con diagnosi di alto grado (con o senza Carcinoma in Situ - CIS) si chiedono: dopo il ciclo di instillazioni di BCG, che probabilità c'è di progressione e di remissione del tumore, con relativi tassi di sopravvivenza?
Prima di tutto vorrei ringraziarvi per avermi invitato. È un privilegio avere l'opportunità di collaborare e discutere con un'associazione di pazienti di questo tipo. È molto importante per noi medici sapere che i pazienti si stanno organizzando in Associazioni, lottando per difendere i loro diritti e per comprendere meglio il comportamento della malattia. In effetti stiamo sviluppando nuovi trattamenti e nuovi strumenti per monitorare il cancro alla vescica. È estremamente importante capire che questi strumenti devono essere utilizzati dai pazienti e non solo dalle aziende farmaceutiche. Quindi, ciò che è importante è che si possa creare una vera e propria lobby del paziente con il tumore alla vescica nel proprio interesse. Questo è il motivo per cui ritengo che questa non sia una perdita di tempo, anzi è un momento molto importante e prezioso. Alla maggior parte dei pazienti in Europa occidentale (Italia, Francia, Spagna, Germania) viene diagnosticato un carcinoma della vescica non muscolo-invasivo (NMIBC). Questa non è la stessa situazione dell'Africa, dove la stragrande maggioranza dei pazienti ha un cancro alla vescica muscolo-invasivo. Quando viene diagnosticato un NMIBC, non vi è alcuna minaccia immediata per la vita del paziente. La preoccupazione principale è se il paziente sarà in grado di preservare la vescica, che è estremamente importante per la qualità della vita, la funzione sessuale e il benessere generale. Un altro punto critico da sottolineare non è solo mantenere la vescica, ma mantenerla funzionale. Molti pazienti, come evidenziato dalla letteratura scientifica, conservano la vescica ma soffrono di forti dolori dovuti a instillazioni multiple della vescica e resezioni transuretrali (TURv). Questi trattamenti possono causare una reazione chemioterapica contro la parete della vescica, compromettendo la sua funzione di serbatoio nella vita quotidiana.
Per quanto riguarda la Sua domanda, dopo un ciclo di trattamento con BCG, è importante rendersi conto che ci sono discrepanze nell'allenamento BCG in tutto il mondo. C'era una carenza di BCG e non abbiamo avuto confronti one-to-one, ad esempio, tra BCG Medac e BCG Tice. In Francia, BCG è stato fornito da Sanofi, mentre in Italia avete in prevalenza BCG Medac in Italia, così come in Francia e Germania. In Spagna viene utilizzato anche BCG Tice.
Il primo problema è la qualità delle instillazioni e se stiamo usando tutti lo stesso BCG. Questa è una domanda a cui nessuno è attualmente in grado di rispondere in modo definitivo. Il BCG rimane comunque ad oggi il trattamento standard.
Ci sono molti, molti farmaci in cantiere, ma sono molto costosi. In genere arrivano in Europa dopo l'approvazione della FDA -l’agenzia del Farmaco per gli USA- sul mercato americano e così via, ma nessuno ha dimostrato superiorità rispetto a BCG. Pembrolizumab, Enfortumab Vedotin, Nadofaragene, ecc. sono estremamente costosi per il nostro sistema sanitario e non sono in grado di sostituire o sradicare il BCG. Questo è importante perché il BCG è economico e, mentre parliamo, rimane il miglior trattamento per l'instillazione della vescica.
Tuttavia, il trattamento tramite BCG è da considerarsi adiuvante perché il trattamento principale è e rimane la chirurgia endoscopica. Non c'è chemioablazione con BCG. Il BCG ha un impatto solo sulle cellule tumorali. Se gli interventi chirurgici endoscopici vengono eseguiti male, l'esito per il paziente sarà scarso perché il BCG non sradica il tumore residuo, ma solo interviene a livello cellulare.
Il BCG è l'unico farmaco che ha un effetto sul carcinoma in situ (CIS), una lesione piatta molto importante nei casi di alto grado. I casi di risposta sono solitamente fino al 40%. C'è un alto rischio di progressione, che va dal 5% al 17% fino a uno stadio localmente avanzato. La recidiva è estremamente elevata, compresa tra il 40% e il 61%.
Nei casi di alto grado, la mancata eradicazione della malattia è preoccupante. I tassi di recidiva sono proporzionalmente elevati dopo un ciclo di instillazione di BCG. Il processo di instillazione consiste in sei dosi di induzione, seguite da mantenimento, che possono durare da uno a tre anni. In Francia in genere seguiamo un minimo di un anno perché è molto impegnativo per i pazienti e ci sono effetti collaterali associati al BCG.
Non esiste un tasso affidabile di sopravvivenza conservativa-specifica o di sopravvivenza globale in questa fase della malattia. Per i pazienti metastatici o avanzati, è in gioco la vita e i dati più robusti sono sui tassi di progressione e recidiva. Un ciclo completo di BCG include sei dosi e il mantenimento da uno a tre anni.
È importante considerare che i parametri utilizzati in letteratura per il cancro, come la sopravvivenza specifica per il cancro e la sopravvivenza globale, non sono adatti a questo stadio della malattia. Un concetto interessante che emerge dalla letteratura è la sopravvivenza relativa all'impatto della vescica, che esamina la percentuale di pazienti che sono ben diagnosticati e che hanno probabilità di mantenere la vescica. Questo è molto più significativo.
Come associazione di pazienti, dovreste sottolineare che mentre la qualità della vita può essere compromessa e ci saranno molte recidive che richiedono frequenti visite ospedaliere, la vita del paziente non è minacciata in questa fase della malattia. Questa rassicurazione è importante.
Grazie mille per questa risposta completa alla nostra domanda.
Sempre nel caso di pazienti con BCG non responsivi: quali alternative sono disponibili per i pazienti rispetto alla cistectomia standard?
Questa è una buona domanda. È un ombrello molto ampio perché la mancata risposta può verificarsi in momenti diversi: dopo due mesi, sei mesi o nove mesi. Se hai avuto un ciclo completo di BCG e il tuo tumore ricompare dopo un mese, sei più refrattario. C'è una logica scientifica dietro il non voler rimettere in discussione il BCG in questi casi. Se c'è una recidiva del tumore in pazienti che sono stati liberi dal tumore per 12 mesi, per esempio, e poi c'è un piccolo tumore, la chiamerei recidiva ritrattabile con il BCG. Non si tratta solo di giocare con le parole: la situazione varia a seconda della tempistica della recidiva.
Se guardate le linee guida, onestamente, siamo un po' in un vicolo cieco. O la si affronta nuovamente con BCG, oppure si potrebbe eseguire una cistectomia. Tuttavia, la realtà è che stiamo sviluppando sempre più opzioni. La FDA negli Stati Uniti ha approvato l'uso di pembrolizumab come trattamento endovenoso e sistemico in questi casi. Non è stato un grande successo perché stiamo parlando di malattia localizzata all'interno della vescica e l'uso di un trattamento sistemico innesca molti effetti collaterali per una malattia localizzata. Ci sono altre opzioni in cantiere. Ad esempio, a Parigi, presso il mio istituto, e in alcune istituzioni in Italia, i pazienti possono iscriversi a studi clinici in cui possono utilizzare nuovi farmaci che possono seguire il trattamento con BCG. Sto parlando di farmaci come Balversa, che è stato approvato dalla FDA. Alcuni tumori mostrano caratteristiche molecolari favorevoli a questa mutazione. A partire da maggio 2024 in Europa, le alternative al BCG nei pazienti refrattari prevedono principalmente l'arruolamento in studi clinici. Questi studi esplorano la possibilità di utilizzare gratuitamente farmaci emergenti nell'ambito di protocolli rigorosi. Esempi di tali farmaci includono TAR-200, un dispositivo posizionato nella vescica per somministrare il trattamento, supportato da una società chiamata Janssen. Ci sono anche prove come Sunrise 1, Sunrise 2, Sunrise 3 e ora Moonrise. C'è molta ricerca clinica in corso, ma non è ancora pronta per uno sbocco a livello di cure standard. Molti colleghi propongono ancora la cistectomia ai pazienti quando i protocolli falliscono o non sono disponibili. Se un paziente si trova in una situazione senza uscita, è consigliabile mantenere la pressione delle associazioni sui leader europei che trattano le politiche sanitarie o sui leader del proprio paese affinché sostengano l'accesso dei pazienti agli studi clinici. Anche se un paziente non è vicino a un centro accademico, dovrebbe prendere in considerazione l'idea di viaggiare per incontrare urologi famosi. In Italia, ad esempio, il professor Paolo Gontero a Torino, che è responsabile delle linee guida europee, è un urologo molto apprezzato e potrebbe essere molto utile.
E, secondo lei, perché in Europa dobbiamo aspettare il pembrolizumab?
Secondo me perché l'agenzia negli Stati Uniti, la FDA, è molto più flessibile dell'EMA, l'agenzia europea. Inoltre, in Europa abbiamo agenzie nazionali al di fuori delle agenzie europee. In Italia, ad esempio, ci sono tre aree, tra cui Roma, che ci richiedono ulteriori processi amministrativi e difficoltà più legate organizzazione dei sistemi sanitari europei che al razionale scientifico. Quando ci sono prove scientifiche in Giappone, si applica negli Stati Uniti e si dovrebbe applicare in Europa. Quindi, ciò che è vero a Chicago deve essere vero a Roma. Le uniche barriere probabilmente provengono dalle agenzie che regolano i nostri paesi, il nostro continente e l'Unione Europea. Si dovrebbe migliorare il processo da una modalità lenta ad una più veloce per le approvazioni. Questo è fondamentale per la nostra salute di pazienti e cittadini europei. Ecco perché la vostra associazione è importante. Dopo aver parlato con me e con altri stakeholder, potreste sostenere tale posizione dicendo: "Guarda, vi sono prove scientifiche su certi farmaci. Mettili sul mercato".
Come pazienti ci proviamo ogni giorno. Il nostro messaggio spero diventi più forte. Come componente della federazione delle associazioni di pazienti affetti da tumore alla vescica, tramite WBCPC, abbiamo portato la nostra voce al Parlamento europeo. Speriamo di contribuire a raggiungere una soluzione, creando una corsia preferenziale per l'approvazione dei farmaci.
Se l'esito istologico è tumore di alto grado con invasione del muscolo (HG T2), la "Terapia TRIMODALE" viene applicata in Francia? In quali casi la si esclude?
Sì certo. Questa è un'opzione che sta guadagnando sempre più popolarità da sola. Deve essere chiaro nella mente dei pazienti e dei medici che l'obiettivo è controllare il cancro. Quando hai una malattia localmente avanzata, vuoi controllare il cancro.
Le buone indicazioni sono perfettamente indicate nelle linee guida per TMT o strategia di risparmio della vescica. Viene proposto per i pazienti con tumori T2 con un unico tumore, cerchiamo di evitare di usarlo in caso di multi-focalità, T3, T4 e così via. Dobbiamo spiegare ai pazienti che riceveranno chemioterapia, radioterapia e chirurgia endoscopica. Si chiama terapia trimodale perché coinvolge tutti e tre i trattamenti.
Tornando al mio primo punto, quando abbiamo iniziato a discuterne, ho detto che mantenere la vescica non significa che la qualità della vita non sarà compromessa. Sarebbe un'idea sbagliata dire: "Ho una terapia trimodale, quindi tengo la vescica e la mia vita non ne risente". Questa non è la verità.
Sebbene alcuni pazienti possano evitare la rimozione della vescica e mantenere una buona qualità di vita, devono essere avvertiti che, se il trattamento trimodale fallisce, la vescica dovrà comunque essere rimossa. Nella mia pratica, questo approccio viene applicato a circa il 25% dei pazienti. Non è male, ma è ingiusto quando non viene proposto o discusso con il paziente. I pazienti dovrebbero essere consapevoli di tutte le loro opzioni.
Una domanda che spesso si pongono i pazienti con diagnosi di basso grado: "Dottore: quando sarò curato?" C'è una risposta ragionevole che possiamo dare loro? La malattia può progredire in un tumore di alto grado?
Non puoi mai dire di no. In medicina tutto è possibile, ma la probabilità è estremamente bassa. Quando hai un tumore di basso grado, devi capire che ti viene diagnosticata una malattia che ha il suo comportamento. È come una lesione dermatologica. Andresti dal dermatologo se hai qualcosa sul piede o sulla pelle e un tumore può comunque approfondirsi.
Quello che cerchiamo di evitare è la de-escalation o l'eccessiva de-intensificazione del trattamento in questa categoria di pazienti perché ci sono molte cistoscopie e molte resezioni transuretrali della vescica. Naturalmente, la resezione transuretrale della vescica è utile, ma quando si è sicuri dalla valutazione patologica che è di basso grado, allora forse nel caso di piccole, minuscole irregolarità, si può prendere in considerazione la folgorazione e l'elettrocoagulazione. Questo è davvero meno doloroso per il paziente e, onestamente, la recidiva con alto grado nei tumori di basso grado è del 2-5%, quindi molto bassa. Ma non è lo 0%.
È un accordo tra gentiluomini tra il paziente e il medico discutere e dire: "Guarda, non è pericoloso per la vita, ma dobbiamo essere seri e avere un programma che non sia troppo intenso per il paziente e sia accettabile".
L’ultima domanda: se la diagnosi è di basso grado: a quali terapie può essere indirizzato il paziente quando la mitomicina fallisce?
Riguardo alla stratificazione, abbiamo un rischio basso, un rischio intermedio e un rischio alto. Per i pazienti di grado molto basso e a basso rischio, non è necessaria alcuna instillazione. Se sei di basso grado a rischio intermedio, puoi usare la mitomicina. Tuttavia, nelle linee guida è chiaramente indicato che in caso di fallimento, è necessario tornare alla chirurgia endoscopica e considerare anche l'utilizzo di BCG.
Quindi, è vero che hai due opzioni. Per quanto possibile, cerco di usare la mitomicina perché ha meno effetti collaterali rispetto al BCG. Tenete presente che, se il paziente è abbastanza sfortunato da progredire verso un grado elevato, allora avrò BCG come seconda opzione. Tuttavia, se il paziente mantiene uno stato di basso grado e necessita di instillazione chemioterapica dopo mitomicina, c'è l'opportunità di passare al BCG.
Voglio anche sottolineare che gli studi clinici che attualmente arruolano pazienti in tutto il mondo sono interessati a pazienti di basso grado perchè il tasso di mutazione è molto alto in questi pazienti. Quasi l'85-90% dei pazienti di basso grado mostra una mutazione FGFR. Penso che molto presto, la somministrazione locale con nuovi farmaci direttamente alla vescica diventerà un'opzione solida per questi pazienti.
Grazie per il tempo che ci ha dedicato per questa intervista e per la chiarezza con cui ha risposto.
È un piacere. Amo l'Italia e il popolo italiano. Non si tratta solo di questo, ma mi appassiona «combattere» il cancro alla vescica. Quello che state facendo è molto importante e ci aiuterà in questa lotta perché abbiamo bisogno del vostro contributo per raggiungere il governo italiano e renderlo consapevole che il cancro alla vescica è una malattia reale, poco riconosciuta dalla popolazione generale. È assolutamente importante sensibilizzare su questa malattia.
È vero Professore, lo diciamo spesso che il nostro tumore è un tumore "Cenerentola".
Anche noi amiamo Parigi (è impossibile non amarla) e siamo orgogliosi di avere avuto il Suo contributo. Devo ricordare che in Francia esiste un'altra associazione, Cancer Vessie. Sono nostri amici e collaborano con noi nella coalizione mondiale WBCPC. Grazie ancora.
